Myśl stworzenie czterodrzwiowego coupe ma swoich protoplastów już z lat sześćdziesiątych i siedemdziesiątych. Ale CLS to połączenie sedana klasy E z coupe, które stworzył Michael Fink. Model z oznaczeniem C219 został po raz pierwszy zaprezentowany w 2004 roku.
Do wyboru było pięć jednostek napędowych: jedyny turbodiesel CLS 320 CDI (przed rokiem zmodernizowany na CLS 350 CDI), sześciocylindrowy CLS 280 i CLS 350, ośmiocylindrowy CLS 500 i CLS 55 AMG z kompresorem, który zastąpiony został ośmiocylindrowym CLS 63 AMG.
W ciągu niecałych sześciu lat do użytkowników trafiło 170 tys. egzemplarzy, a ostatni z nich serii 219 wyprodukowany został w Sindelfingen 26 lipca 2010 roku, w amerykańskiej specyfikacji CLS 550 (w Europie sprzedawany jako CLS 500), czarnej barwie nadwozia z pakietem AMG i zawieszeniem pneumatycznym Airmatic.
Obecnie taśma produkcyjna w Sindelfingen przejdzie modernizację, by jesienią rozpocząć produkcję nowej generacji modelu CLS, która będzie miała premierę światową podczas październikowego salonu samochodowego w Paryżu. Wewnętrznie oznaczana jest ona kodem C218.