Sprzedaż modelu o oznaczeniu modelowym C219 rozpoczęto w październiku 2004, a na najważniejszy amerykański rynek sportowy Mercedes trafił trzy miesiące później. Tamtejszym klientom auto tak przypadło do gustu, że firma była w stanie sprzedać ponad 27 000 egzemplarzy. Drugim najważniejszym rynkiem dla CLS były Niemcy, gdzie zostało 20 % całkowitej produkcji.
Mercedes-Benz CLS oferowany jest w wersjach CLS 350 (200 kW/272 KM), CLS 500 (285 kW/388 KM) i CLS 63 AMG (378 kW/515 KM) oraz w wersji CLS 320 CDI z turbodieslem. Od lipca 2006 firma Mercedes-Benz produkuje nowoczesną jednostkę 350 CGI, którą wyposażono m. in. w najnowszą generację bezpośredniego wtrysku paliwa. W odróżnieniu od tradycyjnego dostarczania mieszanki paliwa silnik CGI odznacza się wyższą mocą przy obniżonym aż o 10 % zużyciu paliwa.