Podobnie jak w poprzedniej generacji, hybrydowy napęd Lexusa RX 450h wykorzystuje wolnossący, benzynowy silnik V6 o pojemności skokowej 3,5 l (nawiasem mówiąc, RX jest jednym z dwóch modeli Lexusa z silnikami V6). W tym miejscu jednak zaczynają się różnice wynikające z usprawnień, pozwalających uzyskać lepsze osiągi przy mniejszym zużyciu paliwa i emisji niepożądanych substancji.
Zmiany geometrii tłoków oraz innych części ruchomych pozwoliły zmniejszyć ich masę, co korzystnie wpłynęło na dynamikę silnika, zredukowano też tarcie – mniejsza bezwładność i opory przekładają się wprost na mniejsze spalanie.
Zoptymalizowano kształt kanałów dolotowych i komór spalania w sposób poprawiający zawirowanie zasysanej mieszanki, a zarazem wymieszanie jej składników, zapewniając tak lepsze warunki spalania.
Zastosowano zaawansowany układ wtrysku D4S, w zależności od potrzeb i warunków pracy wtryskujący paliwo do kanałów dolotowych lub bezpośrednio do komór spalania. Takie rozwiązanie pozwoliło zastosować wysoki stopień sprężania 12,5:1 i pogodzić wysokie osiągi z ekologicznością. Utrzymanie właściwych temperatur spalania bez niepotrzebnego wzbogacania mieszanki uzyskano dzięki odpowiedniej recyrkulacji schłodzonych spalin, co zmniejszyło zarówno emisję niepożądanych substancji, jak i zużycie paliwa.
Największą różnicą w stosunku do poprzedniego silnika jest jednak wprowadzenie zmiennego cyklu pracy. Silnik spalinowy w hybrydowym Lexusie RX trzeciej generacji pracuje w oszczędnym cyklu Atkinsona, zaś w nowym RX 450h w razie potrzeby może, dzięki sterowaniu zaworami ssącymi za pomocą systemu VVTi-W, przełączyć się w zapewniający dużą moc cykl Otto.
Wszystkie te usprawnienia powodują, że nowy silnik o oznaczeniu 2GR-FXS osiąga moc maksymalną 263 KM (193 kW) przy 6000 obr./min i maksymalny moment obrotowy 335 Nm przy 4600 obr/min. W połączeniu z silnikami elektrycznymi, z których jeden napędza koła tylnej osi w systemie E-Four, daje to całkowitą moc napędu aż 313 KM przy średnim zużyciu paliwa w cyklu mieszanym zaledwie 5,3 l / 100 km.