Jest to najmocniejsza odmiana ML-a z wyjątkiem wersji AMG. Turbodoładowany motor o pojemności 4 6663 cm3 generuje 408 KM mocy i 600 Nm maksymalnego momentu obrotowego. Jednostka współpracuje z 7-stopniową przekładnią automatyczną i jest wyposażona w system start-stop. Auto przyspiesza od 0 do 100 km/h w 5,6 s. Prędkość maksymalną ograniczono elektronicznie do 250 km/h.
Najnowszy ML 500 jest mocniejszy, ale też o 16 proc. oszczędniejszy od swojego poprzednika z 5,5-litrowym silnikiem, który generował 388 KM. Według danych producenta w cyklu pomiarowym NEDC średnie spalanie wynosi 11,5 l/100 km.
Polskie ceny Mercedesa ML 500 4MATIC nie są jeszcze znane. W Niemczech auto kosztuje około 75 tys. euro.