Z przodu wzrok przyciąga przede wszystkim zmodyfikowana krata chłodnicy, w której pozostawiono dwie z czterech listew z poprzedniej wersji. Lusterkom bocznym nadano nowy kształt, ich powierzchnię powiększono o ponad 30% i wyposażono w kierunkowskazy diodowe w kształcie strzałek. Światła tylne również wykonane są w technologii LED: światła hamowania, lampy tylne i kierunkowskazy zawierają szybko reagujące, emitujące światło diody.

Pieczołowicie dopracowane detale znaleźć można również w nowoczesnym wnętrzu, w którym wyróżnia się zaprojektowana na nowo skórzana kierownica z trzema ramionami i tablica przyrządów, na której białe tarcze zegarów pięknie kontrastują ze powierzchnią deski rozdzielczej. Poprzednie wykończenia zastąpiono wykończeniami z drzewa kasztanowego.

Podobnie, jak Klasa SL, SLK i CLC, Klasa CLS oferuje nowej generacji elektronikę pokładową. Nowoczesne urządzenia są łatwe w obsłudze dzięki intuicyjnym menu, a jednocześnie dostarczają rozrywki podczas jazdy. Dostępne funkcje to kontrola głośności w zależności od prędkości, klawiatura służąca do wpisywania numerów telefonów i częstotliwości radiowych, odtwarzacz CD, DVD i MP3 oraz interfejs Bluetooth, który bezprzewodowo łączy telefon komórkowy z zestawem głośnomówiącym.

Systemy Audio 20, Audio 20 CD ze zmieniarką CD, Audio 50 i Audio 50 ze zmieniarką DVD, a także system sterowania głosowego LINGUATRONIC, wyposażone są w 5-calowy kolorowy wyświetlacz. System COMAND APS obejmuje 6,5-calowy kolorowy wyświetlacz o wysokiej rozdzielczości, system LINGUATRONIC z funkcjami audio, nawigacji i telefonu, program do przechowywania plików audio oraz slot na kartę pamięci SD.

Jako pierwszy tego typu model, CLS 280 oferowany jest z nowoczesnym silnikiem V6 o pojemności 2996 cc, maksymalnej mocy 170 kW / 231 KM i maksymalnym momencie obrotowym 300 niutonometrów. Zużycie paliwa w cyklu mieszanym (NEDC) wynosi 9,8 do 10,0 litrów na 100 km.

Silnik V6 zamontowano również w modelu CLS 350 CGI. Ten nowoczesny sześciocylindrowy silnik posiada bezpośredni wtrysk paliwa wykorzystujący wtryskiwacze piezoelektryczne i spalanie strumieniowe. Jego moc to 215 kW / 292 KM, a zużycie paliwa wg NEDC wynosi od 9,1 do 9,3 litrów na 100 kilometrów.

Pod maską wersji CLS 500 znajdziemy silnik V8 o pojemności 5,5 litrów i maksymalnej mocy 285 kW / 388 KM. Model CLS 320 CDI z silnikiem V6 o mocy 165 kW / 224 KM wyróżnia się momentem obrotowym rzędu 540 nm oraz niskim zużyciem paliwa (diesel) wynoszącym od 7,6 do 8,1 litra na 100 km. Wszystkie modele CLS mają w standardzie 7-biegową skrzynię biegów 7G-TRONIC.